神经病理性疼痛（Neuropathic pain，NPP）是一种由躯体感觉神经系统损伤或疾病造成的致残性慢性疼痛。流行病学研究显示，全球约7%-10%的人群受到NPP困扰，这不仅严重影响患者的生存质量，还给社会经济和医疗系统带来沉重负担。尽管神经元异常兴奋被认为是NPP发生的核心机制，但靶向神经元的治疗策略效果有限。近年来，少突胶质细胞（OL）及其形成的髓鞘逐渐进入研究视野。作为决定轴突传导效率的关键因素，髓鞘是否参与疼痛的发生是一个重要的科学问题。

2026年4月16日，南京大学医学院模式动物研究所陈贵泉课题组联合中国医学科学院胡益民团队和郑州大学第一附属医院杨建军团队在Advanced Science杂志发表研究题为“Targeting the PDK1/c-Myc/SOX10 Signaling in Oligodendrocytes Alleviates Neuropathic Pain”的研究，从髓鞘稳态调控角度系统解析了NPP发生的新机制，并提出了靶向再髓鞘化的新型镇痛策略。

研究团队首先通过坐骨神经慢性缩窄损伤（CCI）小鼠模型观察到，在产生痛觉过敏的脊髓节段，出现了明显的髓鞘丢失现象以及成熟OLs的显著减少。通过分子筛选，研究者发现OL中的关键激酶PDK1（3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1）表达水平的显著下调。

为了证实PDK1与疼痛发生的关系，研究团队利用Cre-LoxP系统构建了OL谱系特异性敲除Pdk1的小鼠（Pdk1 cKO）。实验结果显示：

1. 自发性痛敏： Pdk1 cKO小鼠表现出与CCI模型高度相似的机械痛超敏和热痛敏现象。

2. 选择性调控： Pdk1 cKO小鼠的运动协调、瘙痒感知等功能均表现正常，表明PDK1介导的OL稳态失衡特异性地参与了疼痛的发生。

3. 结构与功能损害： 组织学分析结果显示，Pdk1 cKO小鼠脊髓白质出现显著的髓鞘缺陷。更为关键的是，Pdk1 cKO小鼠脊髓中朗飞氏结（Nodes of Ranvier）完整性出现缺陷以及背角神经元的突触可塑性发生改变，从而诱发中枢敏化，产生持久痛感。

通过深入的生化实验与RNA测序分析，研究团队挖掘了一条不依赖于经典AKT通路的调控轴：在生理状态下的OL中，PDK1通过促进c-Myc蛋白的Ser62磷酸化进而驱动其泛素化降解，将OL内的c-Myc维持在低水平。然而，在病理状态或PDK1缺失时，c-Myc蛋白会发生异常累积。出人意料的是，累积的c-Myc扮演了“转录抑制子”的角色，它直接抑制了髓鞘化的核心转录因子SOX10的表达。由于SOX10水平的下降，下游关键髓鞘蛋白基因（如 Mbp、Plp1）的转录受阻，最终导致了OLs成熟停滞与和髓鞘稳态失衡。这一发现揭示了c-Myc在成熟OLs中作为转录抑制因子的非经典功能，为理解OL自主性功能障碍提供了新视角。

基于上述信号轴，研究团队探索了多种缓解疼痛的治疗方案，并取得了显著的干预效果：

1. 靶向敲降c-Myc：利用病毒介导的 AAV-sh-Myc特异性清除OLs中异常累积的c-Myc，能够成功恢复SOX10表达，重塑朗飞氏结结构，并逆转Pdk1 cKO和CCI小鼠的疼痛行为。

2. 老药新用：研究者给小鼠使用了促髓鞘再生药物氯马斯汀（Clemastine）。实验证明，该药物能有效促进髓鞘重塑，显著提高Pdk1 cKO小鼠的痛阈，显示出良好的临床转化前景。

综上，本研究系统性地阐明了OL中PDK1缺失通过c-Myc/SOX10轴引起脱髓鞘及朗飞氏结紊乱，进而导致NPP的病理全景。这一成果不仅建立了OL稳态作为疼痛感知的关键决定因素，也为开发针对非神经元靶点的慢性NPP治疗药物提供了可靠的依据。

南京大学医学院模式动物研究所乔平平博士为本文第一作者。南京大学模式动物研究所陈贵泉教授、中国医学科学院胡益民教授和郑州大学第一附属医院杨建军教授为本文共同通讯作者。该研究得到了江苏省卫健委医学重点项目和多个国家自然科学基金项目的资助。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516426

图文来源：陈贵泉实验室

责任编辑：张谨