随着现代社会的快速发展，人们的饮食和生活方式改变，肥胖已成为全球范围内高发的代谢性疾病，严重影响人类健康，并增加了心血管疾病、2型糖尿病和多种代谢紊乱的风险。近年来，GLP-1受体激动剂在体重管理方面展现出卓越的疗效，但临床试验表明，GLP-1受体激动剂诱导的体重下降不仅限于脂肪质量的减少，还伴随着显著的肌肉流失。这一现象引发了广泛关注，肌肉质量的丧失降低基础代谢率，影响运动能力，并增加老年人跌倒和骨折的风险。因此，如何开发能够选择性减少脂肪质量，同时保持肌肉量的新型治疗策略，成为当前代谢疾病研究领域亟待解决的关键问题。骨骼肌约占人体重的40%，是人体最大的代谢器官，在调控全身代谢稳态中发挥核心作用，并表现出卓越的代谢可塑性。肌肉通过精细调节基因表达模式和代谢活动以适应营养供应与生理需求，从而最大化代谢效率，但驱动肌肉转录与代谢响应环境信号的分子机制仍错综复杂。作为基因激活的关键步骤及基因-环境互作的主要场所，增强子活化的表观遗传调控已被日益视为基因转录适应生理与病理刺激的核心环节。然而，增强子活化的表观遗传调控是否以及如何协调骨骼肌能量代谢的适应性或失适应性重编程，仍不明确。
2025年11月26日，南京大学医学院模式动物研究所甘振继教授课题组在Nature Communications 上发表了题为“Enhancer regulator MLL4 controls skeletal muscle metabolic efficiency by limiting AMPK-mediated fuel catabolism”的长文研究。此项工作通过结合遗传学与药理学研究手段，发现了组蛋白甲基转移酶MLL4 依赖的增强子激活通过调控肌肉 AMPK 活性，作为关键调控节点协调肌肉代谢效率与整体代谢健康。通过靶向MLL4下游通路，可实现AMPK通路的精准激活，为肥胖与2型糖尿病治疗提供潜在靶点。
甘振继教授课题组长期致力于骨骼肌代谢调控与疾病研究。在此前工作中，团队发现了组蛋白甲基转移酶MLL4在决定骨骼肌纤维特性和运动耐力中的关键作用（J Clin Invest 2020）。本研究在此基础上，进一步揭示了MLL4在能量代谢中的全新功能。研究者首先发现，骨骼肌中的MLL4能够响应营养与能量水平的变化，高脂饮食诱导骨骼肌中MLL4蛋白水平迅速上升。通过使用骨骼肌特异性Mll4SET 敲除小鼠（Mll4SET MKO），研究者观察到，相比野生型小鼠，Mll4SET MKO小鼠可显著抵抗高脂饮食诱导的肥胖，其代谢率和氧耗量增加，整体葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到改善，脂肪肝症状也显著减轻，并且与小鼠运动能力呈现解偶联状态。代谢组学分析和同位素标记的葡萄糖代谢流实验证明，MLL4缺失重塑骨骼肌的代谢模式，显著增强三羧酸循环、脂肪酸氧化和葡萄糖利用速率。机制层面，研究者通过多组学联合分析（RNA-seq与ChIP-seq），揭示了MLL4直接结合并激活两个关键AMP分解代谢酶Nt5c1a和Ampd3基因的增强子，与转录因子MEF2协同促进其转录。这两个酶是AMPK信号的负调控因子。在MLL4缺失的骨骼肌中Nt5c1a和Ampd3基因表达特异性降低，伴随着AMP/ATP比值的增加与AMPK的磷酸化激活。随后，研究者通过肌肉特异性腺相关病毒介导的AMPK显性负突变（AMPK DN）进行回补实验，证实抑制AMPK的激活可逆转高脂饮食下Mll4SET MKO小鼠的代谢改善表型，使其糖稳态、胰岛素敏感性及脂肪肝症状均恢复至野生型小鼠水平。此外，研究还发现FDA已批准的药物喷司他丁可通过抑制AMP分解代谢通路，激活AMPK，在细胞和小鼠模型中模拟遗传学干预效果。无论在预防性或治疗性注射实验中，该药物均能显著降低肥胖小鼠的体重、脂肪含量、血糖、血脂，并改善脂肪肝与胰岛素抵抗。这些结果提示，这一药物有望用于预防和治疗肥胖及相关代谢性疾病。
MLL4依赖的增强子激活途径调控骨骼肌代谢效率模式图
本研究表明，MLL4介导的增强子程序是协调肌肉运动能力与合成代谢、以优化能量利用效率的关键。从进化视角看，这一机制很可能是在食物供应不稳定、体力活动频繁的生存压力下被筛选出来的，它使机体能够高效地将营养转化为能量储备，以应对“饥饱交替”的挑战。而在运动与营养解偶联的现代生活中，这一旨在“节俭”用能的古老程序便失去了平衡。MLL4持续主导的合成代谢倾向，可能在能量过剩背景下直接助推了脂肪异位堆积、胰岛素抵抗等病理过程。这为从进化适应角度理解代谢疾病的分子基础提供了新思路。
南京大学博士研究生杨立坤，刘林，中科院大连化物所博士研究生王稳为本文的共同第一作者，南京大学甘振继教授和中科院大连化物所朴海龙教授为本文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金委、科技部、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持，并在相关研究方面得到合作实验室的大力协助与支持。
图文来源：甘振继实验室
责任编辑：张谨
