2 型糖尿病（T2D）患者常常伴随骨骼肌质量与功能的下降，这被称为糖尿病肌病。糖尿病肌病会导致患者肌肉再生修复障碍，从而加剧足部溃疡等糖尿病并发症的发生。骨骼肌的稳态以及受损肌肉的再生均依赖于一种原生干细胞群——肌卫星细胞（MuSCs）。通常情况下，肌卫星细胞大多处在静息状态，而当微环境发生变化时会快速激活，并分裂、分化、融合成新的肌管。肌卫星细胞的功能障碍或耗尽不仅会损害糖尿病患者肌肉再生修复，还会导致糖尿病/年龄相关的肌肉损失。但目前有关糖尿病影响肌卫星细胞再生活性的作用机制尚不清楚。
2025年10月15日，南京大学医学院模式动物研究所陈帅教授/王宏宇副教授团队与常州市第二人民医院叶新华教授团队共同在《Nature Communications》发表了题为“Nuclear entry of AS160 as a transcriptionalregulator of satellite cells for muscleregeneration”的研究。该研究揭示了RabGAP蛋白AS160（又称TBC1D4）能够进入细胞核并通过影响转录因子STAT3的核定位及与下游DNA序列的结合能力，进而调控肌细胞增殖。肌卫星细胞中AS160功能受损会严重影响肌肉再生修复，这可能与糖尿病肌肉再生修复障碍的发生有关。该研究为理解AS160蛋白生物调控功能提供了全新的视角，为认识糖尿病病人肌肉再生障碍的分子机制提供了全新的思路。
AS160是胰岛素通路远端分子，通常认为主要在胞质内通过其GAP活性调控下游Rab8、Rab10等小G蛋白，进而控制糖、脂转运体的胞内运输，最终调节糖脂代谢稳态；其在肌肉中缺失会导致病人罹患2型糖尿病。研究团队发现AS160除在成熟肌管细胞中表达外，也在肌卫星细胞中表达。高脂饮食饲喂联合STZ注射可在小鼠中诱导2型糖尿病，该小鼠模型具备与人类糖尿病患者相似的肌肉再生修复障碍。有意思的是，该糖尿病小鼠的肌卫星细胞中AS160的蛋白水平显著下降，提示AS160可能与糖尿病中肌卫星细胞功能障碍有关。为研究AS160是否调控肌卫星细胞活性，团队分别构建了全身性敲除AS160的小鼠模型以及肌卫星细胞特异性敲除AS160的小鼠模型（AS160-imKO）。发现在两种模型中，AS160的缺失都会显著抑制肌卫星细胞的增殖活性以及肌肉再生。利用AS160R972K小鼠进行深入研究发现，AS160调控肌卫星细胞活性的作用不依赖于其GAP活性。团队偶然发现AS160存在核定位序列（NLS）并在肌细胞中可表达于细胞核中。在AS160缺失的成肌细胞中回补核定位NLS-AS160相较于胞质定位NES-AS160可显著促进细胞增殖，提示AS160在细胞核中促进肌卫星细胞增殖活性。
由于AS160不具备DNA结合能力，科研团队猜测其可能通过与其他转录因子结合，共同行使转录调控作用。借助蛋白质组学的研究手段，科研团队发现AS160能够与调控肌卫星细胞增殖分化的关键转录因子STAT3相互作用。进一步研究发现，AS160一方面能够促进STAT3向细胞核内转位，另一方面又能够促进其与下游靶点DNA序列结合。敲除AS160会显著抑制STAT3下游靶基因的表达。为了研究AS160调控肌卫星细胞命运是否依赖于STAT3，研究团队通过蛋白mapping筛选，最终找到了AS160上与STAT3互作的关键结合区域：第207-212的氨基酸序列。将该区域缺失之后，AS160与STAT3的互作被抑制，并且STAT3的入核水平也显著降低。此外，研究团队还构建了AS160207-212缺失小鼠模型（AS160Δ6aa），发现该小鼠肌卫星细胞增殖水平及肌肉再生修复能力也显著下降。
胰岛素样生长因子IGF-1是肌肉再生过程中调控肌卫星细胞增殖分化的关键因子。研究团队发现，IGF-1刺激可显著增加AS160与STAT3的结合及核转位。团队之前研究表明IGF-1可诱导AS160上T642位点磷酸化。为了研究该位点在IGF-1调控AS160-STAT3复合体中是否起关键作用，研究团队构建了AS160T642A失活突变小鼠。该位点失活后，AS160的入核能力显著下降。同时，突变小鼠肌卫星细胞增殖能力被显著抑制，肌肉再生修复能力也显著下降。最后，团队发现在糖尿病小鼠的肌卫星细胞中，AS160的磷酸化水平显著下降，同时核内AS160与STAT3的水平也显著降低。这些数据表明，糖尿病肌肉再生障碍可能与AS160功能受损有关。
综上，该研究首次揭示了胰岛素/IGF-1响应蛋白AS160是一种月光蛋白，其可在细胞核中以GAP非依赖方式、通过结合STAT3发挥转录调控作用，从而调控肌卫星细胞增殖活性。该研究表明AS160蛋白表达及磷酸化水平的受损可能在糖尿病肌肉再生障碍中起重要作用。该项研究为糖尿病肌肉再生障碍的药物研发提供了全新分子靶点和思路。
南京大学医学院的陈帅教授、王宏宇教授以及常州市第二人民医院的叶新华教授为本文的共同通讯作者。南京大学医院学院的杨昕宇博士与曹野博士为本文的共同第一作者。本研究还得到了复旦大学赵同金教授以及广州生物岛实验室朱大海教授的指导与支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64220-5
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