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Cell Death & Disease | 模式所Yohei Niikura团队发现MAD2过表达间期细胞死亡新机制
学术前沿 2024 2024-11-20 385 返回

在细胞有丝分裂的进程中,染色体必须在适当的调控下分离,否则子细胞将会得到不均等分离的染色体,从而引发染色体不稳定(Chromosome instability, CIN)。在这一过程中,纺锤体组装检验点(Spindle assembly checkpoint, SAC)发挥了重要的调控作用。SAC能够在姊妹染色单体正确的连接在纺锤体之前阻止染色体的分离,是确保细胞正确的进行有丝分裂的一种保护机制。MAD2是纺锤体组装检验点的重要组分,其高表达与多种类型的恶性肿瘤形成密切相关,近年来的研究已经证实MAD2的过表达可以引起肿瘤病人出现染色体不稳定,且常常伴随不良的预后。因此,利用肿瘤细胞中高表达MAD2的特征来特异性的杀伤肿瘤细胞,可能为临床治疗提供全新的思路。


2024年11月17日,南京大学医学院模式动物研究所Yohei Niikura课题组在Cell Death & Disease发表了题为“TSG101 depletion dysregulates mitochondria and PML NBs, triggering MAD2-overexpressing interphase cell death (MOID) through AIFM1-PML-DAXX pathway的研究论文。文章发现了TSG101缺失导致的MAD2过表达细胞表现出合成致死效应,深入研究该过程的分子机制,将这一细胞死亡新机制命名为MAD2过表达间期细胞死亡(MAD2-overexpressing interphase cell death, MOID)。


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研究者基于已报道的酵母合成致死基因阵列(Synthetic genetic array, SGA)筛选,得到MAD2过表达潜在合成致死基因集,证实在MAD2过表达的多种人源细胞中抑制TSG101表达,诱导细胞发生凋亡,并进一步在斑马鱼和小鼠的异种移植模型中验证了这一现象。深入的研究发现MAD2过表达间期细胞死亡(MAD2-overexpressing interphase cell death, MOID)这一全新细胞合成致死现象是p53非依赖而依赖AIFM1且caspase激活诱发的细胞死亡过程。


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TSG101能与通过Fas介导细胞凋亡的DAXX相互作用,而DAXX能够与PML相互作用并作为PML核体(PML-NBs)的组分。该论文进一步发现,在MOID的诱导过程中,线粒体形态受损,AIFM1从线粒体中释放,PML-DAXX诱导凋亡的功能依赖TSG101表达水平的调控。在这一过程中,MAD2的构象从O-MAD2向C-MAD2转化并与AIFM1结合。在TSG101缺失后,PML通过去SUMO化从PML-NBs中释放PML和DAXX,进一步诱导自噬、氧化应激、纤毛和DNA损伤修复相关基因的表达异常从而导致细胞死亡。


研究团队认为,对MOID机制的探索,能够为克服耐药性的研究提供全新思路。开发针对MOID的临床治疗策略,将为MAD2过表达肿瘤患者提供新的选择。


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南京大学模式动物研究所Yohei Niikura研究员,南京大学医学院方雷教授为本文共同通讯作者。Yohei Niikura课题组席尧为本文第一作者。Yohei Niikura课题组成员徐瑞、陈胜楠、房芥竹、张伊丹、钟国立、陶文智、李洋,南京大学医学院方雷教授课题组郭燕、李欣瑜在该项研究实验中均有重要贡献。南京大学模式动物研究所李颜教授课题组段翔为本研究小鼠相关模型构建提供了重要支持。南京深空生物科技有限公司为本文斑马鱼异种移植模型构建提供了相关技术支持。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-024-07229-w


图文来源:Yohei Niikura课题组

责任编辑:张谨



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