哺乳动物的耳蜗毛细胞是负责声信号转导的感觉细胞，毛细胞一但受损后便不能再生，从而导致永久性的听力损失。将毛细胞周围的支持细胞重编程为有功能的毛细胞是一种恢复听力的新策略。然而，哺乳动物体内主导高效和功能性毛细胞重编程的细胞过程仍不完全清楚。

2024年7月11日，南京大学医学院模式动物研究所和附属鼓楼医院耳鼻咽喉头颈外科联合团队在国际学术期刊Advanced Science上发表了题为“Metabolic profiling of cochlear organoids identifies α-ketoglutarate and NAD+ as limiting factors for hair cell reprogramming”的研究成果。基于小鼠耳蜗类器官系统，研究人员揭示了代谢重编程是毛细胞分化过程中的一个核心细胞过程，并强调了在毛细胞重编程过程中的关键代谢物的重要作用。

万国强课题组利用小鼠耳蜗类器官模型，进行类器官分化前后的转录组学和代谢组学研究，发现毛细胞分化过程伴随着耗氧量和线粒体电子传递链（ETC）活性的增加，活性氧化物的产生，而氧化还原酶和三羧酸循环（TCA）代谢物的表达减少。补充三羧酸循环相关代谢物α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）和NAD+可以明显提高毛细胞重编程效率。调控能量代谢和线粒体生物合成的转录辅助因子PGC1α对于毛细胞再生至关重要，敲除PGC1α不仅降低了NAD+/NADH比例，也严重抑制了支持细胞到毛细胞的重编程。作者还构建了线粒体定位的细菌mitoLbNOX条件性过表达小鼠，可以时空特异的上调NAD+/NADH比例；mitoLbNOX同样有效促进了毛细胞再生效率。综上，该研究发现了一个新的调控毛细胞命运的代谢途径，揭示了毛细胞重编程过程中的代谢解耦现象，证明了α-酮戊二酸和NAD+在毛细胞命运决定中的重要作用。

南京大学医学院附属鼓楼医院博士后柳晴、南京大学博士生张琳晴为本文的共同第一作者。南京大学万国强副教授、南京鼓楼医院高下教授和南京大学甘振继教授为本文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重大、面上、青年基金等多项研究资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202308032

图文来源：万国强课题组

责任编辑：张谨