骨骼肌约占人体重的40%，是人体最大的能量代谢和分泌器官，是人健康体魄的根本保证。骨骼肌功能紊乱与500多种人类疾病密切相关。骨骼肌富含血管，据估计人全部肌肉毛细血管长度约为10万公里。血管为骨骼肌纤维运输氧气、营养物质和代谢废物，对骨骼肌运动和代谢等功能保障至关重要。血液供应受损引起的骨骼肌缺血是临床上（如心血管、代谢疾病等）的常见问题，更是截肢发生的主要原因。并且在人衰老过程中，骨骼肌毛细血管密度和血流量显著下降，这也与老年人死亡率密切相关。骨骼肌血管相关疾病已经成为当前亟待解决的健康医学问题。运动是一种十分有效的微血管疾病和外周动脉疾病的治疗方法，运动锻炼可促进肌肉功能性血管生成，形成通畅、不渗漏和周细胞覆盖的血管。然而，我们对骨骼肌血管稳态与功能性血管再生的调控机制尚不清楚。

2023年11月6日，南京大学甘振继教授课题组联合苏州大学胡士军教授课题组在Nature Communications长文发表了题为“FNIP1 abrogation promotes functional revascularization of ischemic skeletal muscle by driving macrophage recruitment”的研究成果。此项工作发现了骨骼肌血管稳态与功能性血管再生调控新机制：肌纤维FNIP1调控骨骼肌巨噬细胞招募，在肌肉缺血引起的功能性血管再生中至关重要。该研究为骨骼肌缺血性疾病的潜在治疗策略提供了新的理论线索。

此前，甘振继教授课题组系列研究揭示了FNIP1蛋白是调节骨骼肌与脂肪代谢新的关键节点分子，它不仅协同调控了骨骼肌线粒体功能和肌纤维类型转换，还调控白色脂肪组织产热重塑 (EMBO Mol Med. 2016；PLoS Genet. 2021；J Exp Med. 2022)。具有功能的血管网络对骨骼肌与脂肪代谢功能保障均十分关键，在前期研究基础上，该课题组进一步探究了FNIP1蛋白对骨骼肌血管稳态及骨骼肌功能性血管再生的潜在调节功能。首先，作者发现运动训练可下调肌肉FNIP1表达，利用一系列肌纤维特异性的FNIP1过表达和敲除的遗传小鼠模型，作者证明了肌纤维FNIP1是骨骼肌功能性血管网络的重要负调节因子。肌纤维特异性FNIP1缺失可显著增加骨骼肌中通畅、不渗漏和周细胞覆盖的血管数量（图1a）。进一步应用遗传学、生物化学和基因组分析等方法，作者发现肌纤维FNIP1通过独立于AMPK的巨噬细胞募集机制调控骨骼肌血管稳态：即肌纤维FNIP1缺失诱导PGC-1α激活肌纤维趋化因子基因表达，从而驱动巨噬细胞募集和肌肉功能性血管生成程序。值得一提的是，利用一种外周血管疾病的临床前小鼠模型。作者证明了抑制肌纤维FNIP1可以显著改善小鼠后肢缺血的血流恢复（图1b）。

图1. 肌纤维FNIP1调控骨骼肌血管稳态与功能性血管再生

该研究发现了肌纤维FNIP1蛋白通过巨噬细胞招募调控骨骼肌血管稳态与功能性血管再生的新机制（图2）；揭示了肌纤维与巨噬细胞间互作在骨骼肌功能性血管再生中的重要作用；拓展了代谢调控新的关键节点分子FNIP1新功能—骨骼肌血管网络内在“刹车机制”；为通过解除骨骼肌功能性血管再生的限制性因素，治疗肌肉缺血性疾病提供了理论基础。

图2. 肌纤维FNIP1调控骨骼肌血管稳态与功能性血管再生。

南京大学博士研究生孙宗超，杨立坤，阿布都哈卡尔·克拉木，杨静为本文的共同第一作者。南京大学甘振继教授，苏州大学胡士军教授及南京大学付婷婷副研究员为本文的共同通讯作者。共同作者里还有南京大学的王宏伟教授，江南大学的李言教授和王立教授等。研究得到合作实验室的大力协助与支持。上述研究得到了中国科学技术部、国家自然科学基金委、教育部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42690-9

图文来源：甘振继课题组

责任编辑：孙莹