神经递质是在突触传递中担任“信使”的特定化学物质，对维持机体的正常生理功能发挥着非常重要的作用。其中，谷氨酸是中枢神经系统中含量最高以及分布最广的兴奋性神经递质，在大脑的信息筛选、过滤、储存以及认知和学习等诸多方面发挥着不可替代的作用。离子型谷氨酸受体包括NMDA受体、AMPA受体和Kanaite受体，它们是配体门控的离子通道，通过结合谷氨酸从而调控通道的开闭状态。Kainate受体作为三大离子型谷氨酸受体之一，不仅与学习、记忆以及感觉信号转导等过程相联系，也与许多神经性系统疾病的产生相关。与AMPA受体和NMDA受体不同，Kanaite受体在突触前和突触后膜均存在，在控制神经递质释放和神经递质信号传导中都发挥着重要作用。在大脑中，Kainate受体的突触定位以及通道性质受到NETO家族蛋白的严格调控，石云团队以往的研究工作表明NETO蛋白通过多位点调控Kainate受体 [J Biol Chem. 294:17889-17902 (2019)]，但是该调控的精细结构并不清楚。

2021年9月22日，石云课题组与中国科学院生物物理研究所赵岩课题组和张凯课题组在《Nature》期刊合作发表标题为“Kainate receptor modulation by NETO2”的文章，首次解析了GluK2-NETO2复合物抑制剂结合的关闭状态以及激动剂结合的脱敏状态结构，并结合电生理功能实验验证，清晰地揭示了NETO2调控Kainate受体脱敏和整流过程的分子机制。

Kanaite受体GluK2形成四聚体的通道结构，包括氨基末端结构域（ATD）、配体结合结构域（LBD）和跨膜结构域（TMD）。复合物结构显示NETO2以化学计量比1:4或2:4结合在GluK2四聚体的一侧或者两侧。辅助亚基NETO2具有可溶的CUB1、CUB2、 LDLa结构域以及一个跨膜螺旋TM1，分别与受体的ATD、LBD和TMD相互作用。电生理实验表明，任意一处相互作用位置的突变都会影响NETO2调控受体的活性。尤其是破坏ATD-CUB1的相互作用，NETO2将彻底失去调控受体活性的功能，这对于理解AMPA受体和Kainate受体中ATD结构域的功能提供了新的启示（图1A-B）。

此外，谷氨酸受体还具有不同程度的内向整流（Inward rectification）特性。谷氨酸受体的整流特性主要由细胞内的多胺（Polyamine）介导。当膜电位为正时，带正电的多胺从细胞内测阻塞通道，从而降低通道的离子通透性。在本文中解析的GluK2-Neto2复合物胞内侧，研究人员观察到了一个全新的胞内结构域（ICD）, NETO2跨膜螺旋稳定了GluK2的ICD，该结构域阻碍多胺靠近通道，从而减弱了通道的整流效应（图1C）。电生理实验表明AMPA受体与Kainate受体的内向整流效应都受到相似结构域的调控。

南京大学医学院模式动物研究所石云教授和中国科学院生物物理所赵岩研究员、张凯研究员是本研究论文的共同通讯作者。中科院生物物理所助理研究员何玲莉博士、南京大学孙佳慧博士和中科院生物物理所博士研究生高逸伟为本文的共同第一作者。

图1. 冷冻电镜观察到的GluK2-NETO2复合物的精细结构。