2021年6月23日，南京大学医学院模式动物研究所石云教授课题组在国际知名学术期刊《PLOS Genetics》上在线发表了题为“X-linked neonatal-onset epileptic encephalopathy associated with a gain-of-function variant p.R660T in GRIA3 ”的研究成果。此项工作揭示了癫痫相关GRIA3基因错义变异致病的新机制。南京大学博士研究生孙佳慧、博士后陈江和墨西哥蒂华纳天使医院（Hospital Angeles Tijuana）的Fernando Eduardo Ayala Valenzuela为论文共同第一作者，石云教授、丹麦癫痫中心的Allan Bayat和美国Illumina 公司的 Erin Thorpe为通讯作者。

谷氨酸是大脑中最普遍的兴奋性神经递质，其受体异常会引起癫痫等相关疾病的发生，其中离子型谷氨酸受体中的GLUA3亚基，由X染色体上的GRIA3基因编码。目前为止约有20个GLUA3受体亚基致病变异被报道，其中包括断点破坏GRIA3基因的平衡易位基因、缺失、重复和错义变异，大多数病例发生在男性中且一般来源于未发病的母方。女性发病的病例很罕见。

石云教授课题组和合作者在一名患有严重癫痫和整体发育迟缓的女性患者中发现了一个新发GRIA3基因的致病性错义变异(c.1979G>C; p.R660T)。当GLUA3_R660T在293T细胞中外源性表达时，与野生型(wt) GLUA3受体相比，GLUA3_R660T表现出较慢的脱敏和去活动力学。另外，当该突变体长时间暴露于谷氨酸时，观察到大量的非脱敏性电流，而wt GLUA3则没有。当与GLUA2共表达时，在非脱敏稳态电流的GLUA2/A3_R660T稳态电流下，衰减动力学同样减慢。为研究该突变在神经细胞中可能的作用，研究者在培养的小脑神经元中和海马体CA1神经元在体过表达GLUA3，发现过表达R660T突变体的神经细胞中AMPA受体介导的突触电流都具有缓慢的失活动力学，表明突变的AMPA受体的功能增强了。因此，我们的研究提供了功能证据，表明GRIA3的功能获得(GoF)变异可能通过增强大脑中的谷氨酸信号，导致癫痫性脑病和整体发育迟缓（示意图见图1）。

该项研究得到了国家自然科学基金委、科技部、江苏省科技厅以及中央高校等基金的支持。

图1. 病人-遗传-功能分析。

原文链接：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009608