遗传和饮食是影响人类代谢健康的两个主要因素。在人类历史进程中，各民族在遗传与生理上都适应了他们的饮食。然而，在过去的几十年里，许多民族的饮食结构和生活方式发生了重大变化。在新的饮食结构下，这些与传统饮食习惯相适应的基因可能会产生迥然不同的代谢效应，从而导致诸多代谢疾病的发生。解析遗传变异与饮食互作调控代谢的分子机理，对于认识人类进化与适应以及阐明代谢疾病发病机理都有极为重要的作用。
2021年5月12日，南京大学医学院模式动物研究所陈帅/王宏宇团队在国际学术期刊 《Diabetes》上在线发表题为“Tissue-specific splicing and dietary interaction of a mutant As160 allele determine muscle metabolic fitness in rodents”的研究论文。该工作揭示了因纽特人群中高频发生的AS160R684X遗传突变与饮食互作在进化适应以及2型糖尿病发病中的作用与机制（图一）。
AS160是胰岛素信号通路中的一个关键组分，调控细胞内多种囊泡运输。临床研究表明，生活在北极圈附近的因纽特人群存在AS160R684X提前终止突变，其频率高达17-27%，且携带该突变的人群会有更高罹患2型糖尿病的风险(1)。该遗传突变为何在因纽特人中高频存在，是否会在历史上赋予携带者某种优势，而在新条件下又会导致2型糖尿病。受人类研究所限，这些问题目前都没有答案。自上世纪60年代起，因纽特人的饮食结构发生了巨大改变：传统因纽特饮食以肉类为主，几乎没有碳水化合物；而随着精蔗糖与咖啡的引入，因纽特人对蔗糖的摄入与日俱增(2)，伴随而来的是激增的2型糖尿病发病率。我们猜测AS160R684X突变可能会使携带者更适应传统饮食，但在高糖饮食结构下它会导致2型糖尿病的发生。
为探讨这一设想，研究团队转向模式动物——大鼠，利用基因编辑手段制备了与人类AS160-Arg684同源位点突变的AS160R693X基因敲入大鼠模型。与人类突变类似，大鼠AS160R693X突变导致骨骼肌中占主导的AS160长剪接变体特异性缺失，但并不影响脂肪组织中优势表达的AS160短剪接变体。同样与病人类似，该动物模型表现出餐后高血糖、高胰岛素血症。背后分子机制是AS160R693X突变导致骨骼肌中AS160缺失，从而降低骨骼肌中GLUT4的蛋白水平、进而引发全身糖代谢紊乱。十分有意思的是，研究人员发现AS160R693X突变会促进脂质转运体CD36转位到细胞表面，从而提高骨骼肌对脂肪酸的吸收；脂肪酸吸收增加会进一步激活PPARδ通路，增强线粒体功能、提高脂肪酸氧化。这些结果提示，该突变可能会使携带者在进化上更适应以脂质与蛋白质为主的因纽特传统饮食。同时，研究团队利用这一大鼠模型探讨了高糖饮食转变与AS160R684X携带者的2型糖尿病高发之间的潜在关系。研究人员对野生型及AS160R693X突变大鼠给予了高蔗糖饮食饲喂，发现高蔗糖饮食能够显著增加AS160R693X突变大鼠的胰岛素抵抗，但在实验周期内对野生型大鼠没有明显影响。这些结果表明AS160R684X突变会使携带者更适应富含脂质和蛋白的传统饮食，但在高糖饮食情况下它会导致2型糖尿病的发生。
由于AS160R693X突变选择性影响AS160长剪接变体，但不影响其短剪接变体。研究人员开发了一种利用吗啉寡聚核苷酸（morpholinos）介导AS160剪接体转换的方法，成功在AS160R693X突变大鼠肌细胞中将突变的AS160长剪接变体转变成正常的短剪接变体，从而恢复AS160蛋白表达，并显著改善其对葡萄糖的吸收效率。这一概念性实验表明AS160剪接可作为靶点研发面向AS160R684X突变携带者的精准药物。
南京大学博士生杨昕宇为该文的第一作者，南京大学副研究员陈俏利为共同第一作者，南京大学陈帅教授、王宏宇副教授以及复旦大学的赵同金教授为该文的资深作者。该研究工作得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及江苏省科技厅的基金支持。
文章链接：doi:10.2337/db21-0039
图1.AS160R693X突变与饮食互作调节代谢适应性的模型示意图(图片引自Diabetes 2021，doi:10.2337/db21-0039)。
参考文献
1. Moltke I, Grarup N, Jorgensen ME, Bjerregaard P, Treebak JT, Fumagalli M, et al. A common Greenlandic TBC1D4 variant confers muscle insulin resistance and type 2 diabetes. Nature. 2014;512(7513):190-3.
2. DiNicolantonio JJ, O'Keefe JH. The introduction of refined carbohydrates in the Alaskan Inland Inuit diet may have led to an increase in dental caries, hypertension and atherosclerosis. Open Heart. 2018;5(2):e000776.
