2021 年5月，南京大学医学院模式动物研究所高翔教授和林兆宇副教授课题组题为“Nitrosonisoldipine is a selective inhibitor of inflammatory caspases and protects against pyroptosis and related septic shock”的文章被国际学术期刊 《European Journal of Immunology》选为当期封底文章（Back Cover Featured Story），该论文首次发现尼索地平的降解产物Nitrosonisoldipine（NTS）可以通过抑制细胞焦亡细胞焦亡以及相关败血性休克的发生。

      细胞焦亡是一种程序性裂解细胞的死亡方式，它发生在感染的免疫细胞中，是先天免疫系统对病原体的关键反应，它有助于消除感染的细胞并引发炎症反应。目前已知有两种途径参与细胞焦亡的激活。对于典型的炎性体途径，含有细胞质传感器（例如NOD样受体）的各种炎性体对caspase-1的活化引发了gasdermin D（GSDMD）的裂解，导致细胞死亡的发生。同时，caspase-1介导促炎性细胞因子（如白介素（IL）-1β和IL-18 ）的成熟。对于非经典炎症小体途径，胞内的LPS介导鼠caspase-11及其人类直系同源物caspase-4和-5的激活，从而导致GSDMD的裂解。此外，在非经典细胞焦亡过程中，钾的流入会触发典型的Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体，从而引起caspase-1和促炎细胞因子的激活。但是，细胞焦亡的过度激活会对宿主有一定的损害作用，导致宿主发生败血性休克和多器官衰竭，因此越来越多的研究试图通过抑制细胞焦亡途径，从而起到对脓毒症患者的治疗作用。
      南京大学模式动物研究所高翔教授与林兆宇副教授及合作者在之前的研究中发现钙流入是质膜破裂之前焦亡的早期事件。之前的研究中，发现用镁阻断该过程会影响GSDMD-NT的功能，在进一步筛选可阻止细胞焦亡的钙通道抑制剂，从而用于脓毒症治疗的过程中，意外发现了尼索地平的降解产物，即nitrosonisoldipine（NTS）具有阻止细胞焦亡发生的作用。
      使用小鼠永生化的骨髓来源的巨噬细胞（iBMDM）和人类THP-1细胞系，发现钙通道抑制剂尼索地平的光降解产物NTS，不仅可以阻止caspase-11或caspase-4介导的非经典细胞焦亡，同时还抑制caspase-1介导的经典焦亡的发生。进一步研究发现NTS抑制细胞焦亡的作用，是通过直接抑制这些炎性caspase（caspase-1/-4/-11）的酶活性实现的，相反，由caspase-3/-7介导的凋亡则不受NTS的影响（图一）。此外研究还发现尽管在胞外对于NTS进行大量洗脱，但这些抑制作用仍然存在。在LPS和多微生物诱导的脓毒症小鼠模型中，对小鼠使用腹腔注射NTS进行预处理，处理后的小鼠表现出更高的存活率以及更长的存活时间。因此这些实验结果表明NTS是炎性caspase的选择性抑制剂，可阻断非经典和经典细胞焦亡途径。同时尼索地平是已上市的药物，其降解产物NTS相对安全，动物实验也证明它对于腹膜内给药是安全的，可以对于脓毒症治疗药物开发提供新的思路。

                                     图一：NTS抑制细胞焦亡模式图

      南京大学医学院模式动物研究所高翔教授、林兆宇副教授为本文的共同通讯作者。陈芊月，郑嘉烁，王鼎玉为本文的共同第一作者。在南京大学医学院模式动物研究所独立完成。

原文链接为https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/eji.202048937