近年来，我国2型糖尿病的发病率迅猛增加，严重威胁人民健康与生命。2型糖尿病会引发包括糖尿病性心肌病在内的多种并发症，心脏方面的并发症是造成2型糖尿病病人死亡的主要原因。虽然以往观点认为糖脂毒性是导致糖尿病性心肌病的重要原因，但临床数据提示单纯控制血糖无法逆转2型糖尿病病人心脏功能的持续下降（1），提示糖尿病性心肌病发病可能还存在其他原因。2型糖尿病发病的主要原因是胰岛素抵抗，虽然糖脂毒性被认为是造成糖尿病并发症的重要原因，科研人员猜测靶器官的胰岛素抵抗也可能参与糖尿病并发症的发病。胰岛素在不同靶器官中的功能不尽相同，陈帅团队长期研究器官特异性胰岛素作用机理。解析器官特异性胰岛素作用机理是理解胰岛素抵抗机制的关键，也有助于阐明糖尿病并发症发病机理。
陈帅团队于2020年5月4日在《Nature Communications》在线发表题为“A PKB-SPEG signaling nexus links insulin resistance with diabetic cardiomyopathy by regulating calcium homeostasis”的研究论文（2）(全文下载：https://rdcu.be/b3WqU)。该项工作揭示了心脏胰岛素作用与抵抗新机制，阐明了糖尿病性心肌病发病新机理（图一）。
胰岛素可诱导一系列蛋白磷酸化，不同器官中存在对胰岛素响应的特异性磷酸化蛋白，参与完成胰岛素在不同器官中的生理功能。在该项研究中，研究人员利用磷酸化蛋白质组学手段鉴定了心脏中受胰岛素调控的磷酸化蛋白，发现了横纹肌特异性表达的蛋白激酶（SPEG）可能是胰岛素响应蛋白。进一步研究发现胰岛素通过蛋白激酶B（PKB，又叫Akt）磷酸化SPEG蛋白，磷酸化图谱分析表明SPEG蛋白上有110余个可能的磷酸化位点，而PKB特异性磷酸化SPEG的丝苏氨酸位点簇—Ser2461/Ser2462/Thr2463。SPEG含有两个蛋白激酶结构域SK1和SK2，这个丝苏氨酸位点簇位于SK1和SK2之间。在小鼠心脏中敲除PKB，会抑制心脏中胰岛素诱导的SPEG磷酸化，导致心功能受损。高脂饮食可导致胰岛素抵抗，研究人员发现高脂饲喂小鼠心脏功能显著受损，重要的是在此类心脏中胰岛素无法有效诱导SPEG磷酸化。同样地，在胰岛素抵抗的大鼠心肌细胞系中，胰岛素也无法正常诱导SPEG磷酸化。这一系列实验表明SPEG是心脏中一种新的胰岛素响应蛋白。
那胰岛素诱导的SPEG磷酸化究竟是否重要、有何种功能、其机制如何呢？为回答这些问题，研究人员制备了SPEG3A点突变小鼠模型，在这个小鼠中SPEG上受胰岛素调控的丝苏氨酸位点簇被突变为不能被磷酸化的丙氨酸。与同窝野生型小鼠相比，SPEG3A小鼠的心功能显著受损，表明这一位点簇的磷酸化在体内心功能维持中起重要作用。陈帅团队近期发表在《Circulation Research》上的一项研究表明SPEG通过其SK2磷酸化调控肌浆网上的钙－ATP酶SERCA2a，从而控制心肌细胞肌浆网对钙离子的重回收，进而调节心肌细胞舒张与收缩（3）。十分有意思的是，研究人员发现胰岛素诱导的SPEG磷酸化可以激活其SK2活性，但不影响SK1活性。SPEG3A突变导致SK2无法活化，致使SERCA2a磷酸化受阻，心肌细胞肌浆网重回收钙离子能力下降，最终导致SPEG3A小鼠的心功能受损。而在高脂饲喂或PKB缺失导致的胰岛素抵抗心脏中，SPEG磷酸化下降导致其SK2活性变低，进而导致SERCA2a磷酸化下降，同样造成心肌细胞肌浆网重回收钙离子受阻，致使心功能受损。这些结果表明，胰岛素诱导的SPEG磷酸化在心脏中通过控制其SK2活性进而调控SERCA2a和钙离子稳态，从而维持心脏功能。而胰岛素抵抗直接导致这一调控轴线受损，这是导致糖尿病性心肌病的重要原因。
综上，该项研究发现了心脏中胰岛素作用新机制，拓展了我们对于胰岛素生理功能的认识；并且该项研究揭示了器官特异性胰岛素抵抗在糖尿病性心肌病发病中的作用与机理。SPEG作为胰岛素信号通路组分的新成员，有望成为糖尿病性心肌病药物研发的新分子靶标。
南京大学模式动物研究所副研究员全超博士和博士研究生杜倩为本文共同第一作者，南京大学陈帅教授和王宏宇副教授为本文通讯作者。
1. Giugliano, D., Meier, J.J. & Esposito, K. Heart failure and type 2 diabetes: From CVOTs, with hope. Diabetes Obes Metab (2019).
2. Quan C, Du Q , et al. A PKB-SPEG signaling nexus links insulin resistance with diabetic cardiomyopathy by regulating calcium homeostasis. Nat Commun (2020) 11, 2186. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16116-9
3. Quan C, Li M , et al. SPEG Controls Calcium Re-Uptake into the Sarcoplasmic Reticulum Through Regulating SERCA2a by Its Second Kinase-Domain. Circ Res, 124(5): 712-726
图一 胰岛素－PKB－SPEG通路通过SERCA2a调控心肌细胞钙离子稳态示意图（图片引自Nat Commun 11,
2186）
