南京大学模式动物研究所刘耕教授课题组在应激刺激影响细胞行为和命运研究中取得重要进展，研究成果以“p53 pathway is involved in cell competition” 为题于2017年1月3日在线发表在《美国科学院院刊》（www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1617414114）上。论文的第一作者是南京大学博士生张国鑫和解茵茵，论文的通讯作者为南京大学模式动物研究所刘耕教授。

细胞应激反应是细胞应对来自细胞内外的各种应激刺激而产生的保护性或适应性的变化，与细胞的生存、功能和行为乃至组织与机体的健康息息相关。抑癌基因p53是控制细胞应激反应的一个关键因子，包括药物和射线引起的DNA损伤、核糖体应激、氧化损伤、能量缺乏在内的多种信号可以启动p53介导的应激响应，从而控制细胞的行为和命运。以往的研究集中在由较强的应激刺激所诱发的受p53调控的细胞周期阻滞、细胞凋亡和衰老等方面，对于较弱的应激信号对细胞的影响则通常被忽视了。但在个体发育和组织稳态维持的过程中，存在大量异质化状态的可能具有轻微损伤的细胞，这类细胞的行为和命运如何调控，能否被清除，目前还知之甚少。

为研究由持续性轻微应激信号引发的细胞应激反应, 刘耕课题组利用了可以在体内轻微激活p53的小鼠遗传模型，在这种模型的细胞中p53的激活和由较低剂量的X射线或化疗药物所诱发的程度相当。结合体内遗传标记系统，刘耕课题组发现，虽然由相同遗传构成的p53轻微激活的小鼠可以正常发育和存活，但在由p53轻微激活细胞与正常细胞混合的镶嵌型小鼠中，p53轻微激活细胞和周边细胞相比生长显著变慢，克隆形成能力弱，在胚胎发育过程中逐渐被淘汰，显示其在组织中多细胞竞争环境下特异性的生长劣势。在成体镶嵌型小鼠中，快速更新的骨髓、脾脏和睾丸等组织同样存在p53轻微激活细胞被逐渐被淘汰的现象。细胞竞争是在果蝇中发现的一种机体清除处于亚健康状态细胞以保持整体健康的重要机制，但在哺乳动物中研究较少。刘耕实验室的这项研究结果不仅揭示了p53轻微激活时的一种具有广泛意义的细胞命运决定方式，还将细胞应激与细胞竞争紧密联系起来，为发育、衰老和肿瘤发生的研究提供了新的视点和思路。

该研究得到了国家高科技发展计划和国家自然科学基金等项目的资助以及生物医药国家重点实验室、教育部模式动物与疾病重点实验室和国家遗传工程小鼠资源库的支持。

图一. p53激活在多细胞环境下影响细胞命运的模式