7月21日，麻省理工学院科赫综合癌症研究所生物系的陈建柱教授应邀来访南京大学医学院模式动物研究所，在“外邀课程论坛”上做了题为“Reprogram Macrophages for Disease Interventions”的报告，主要分享了其团队在巨噬细胞重编程方面的研究兴趣和最新进展，他强调的“通过‘靶向巨噬细胞代谢调控通路’而非‘免疫吞噬功能’可在机体组织稳态方面发挥更重要作用”这一观点，为现阶段免疫细胞的研究带来了新的启发和思考。

作为免疫系统中的吞噬细胞之一，巨噬细胞以其异质性、易塑性和长期自我更新能力而区别于树突细胞和粒细胞这两种吞噬细胞。陈建柱教授表示：“巨噬细胞除了发挥先天免疫功能，同时它也是调控机体发育、组织稳态和修复的重要细胞。”

根据表面标志物和功能，可以把巨噬细胞分为“M1促炎型巨噬”和“M2抑炎型巨噬”。此外，在不同疾病过程和不同的部位，巨噬细胞也展现了疾病相关表型（DAM），而这些巨噬细胞往往具有独特的代谢和免疫特征。陈建柱教授强调，靶向组织异常的巨噬细胞可为疾病治疗和调控提供重要手段。 

为了筛选出能够重塑巨噬细胞的关键分子，陈建柱教授及其团队建立了“体外高通量筛选系统”。利用该高通量表型筛选系统，他们在大约4000种FDA批准的药物、活性化合物和天然产物的库中，找到了约300种有效激活人类原代巨噬细胞向M1型或M2型转化的化合物。其中，有约30种能够将M1样态的巨噬细胞重编程成M2样态，另有约20种可以实现反向极化。 

通过对使用其中34种非冗余化合物处理过的人巨噬细胞进行转录分析，他们进一步鉴定了被测试化合物调节巨噬细胞活化的共有和独特的靶标和途径。有意思的是，其中一种能激活M1型巨噬细胞的化合物——硫丝菌素(一种包含噻唑结构的环肽抗生素)，能够将肿瘤相关巨噬细胞重编程为M1型，并在体内表现出强大的抗肿瘤活性。

在最新的研究中，陈建柱教授及其团队还通过单细胞测序发现了“一种小分子CP12能够通过GPR3有效靶向激活巨噬细胞的糖酵解通路”。具体来说，他们发现，临床肥胖患者肝脏中巨噬细胞（Kupffer cells）的糖酵解通路受到了抑制，而通过CP12处理后的肥胖小鼠可以让肥胖鼠的体重和肝部脂肪累积得到明显改善。 

在讲座中，陈建柱教授也提到，抗生素最初的作用是用于直接控制和杀死细菌，而现在越来越多的研究表明“抗生素也可以直接调控免疫细胞功能”。这与此前应邀来访模式所的美因兹大学Tim Sparwasser教授的观点不谋而合。

陈建柱教授一直专注于免疫系统及免疫干预等领域的研究，在免疫学、癌症、传染病等研究方面都做出了重要贡献。同时，他也是人源化小鼠模型的主要开创者之一，利用造血干细胞重构人源化小鼠免疫系统这一突破性技术为研究人类免疫反应和相关疾病提供了重要的工具。近期，其研究兴趣集中在免疫与疾病中的巨噬细胞以及癌症的免疫疗法。 

他在不断地跳出研究的“舒适区”，挑战新的“未知圈”。在斯坦福大学读博、在哈佛大学任职讲师期间，陈建柱教授专注研究的是B细胞；在麻省理工大学建立课题组后他又转向了T细胞的研究，主要方向是“T细胞抗感染与肿瘤的机制”。 

“我在2007年进入Chen Lab读研时,陈教授从零开始在实验室建立‘人源化小鼠模型’，也由此带我入行。我当时对巨噬细胞产生了兴趣，在他的支持下用人源化小鼠完成并发表了Chen Lab第一篇与巨噬相关的文章”，本次报告的主持人李颜教授回忆说：“离开Chen Lab后,我在文献和新闻上又看到Chen Lab发表了CAR-NK细胞和疫苗相关的工作；而今天，他在模式所的报告再次让我感到惊喜和意外，他和团队又投入到了‘重编程巨噬细胞’的研究领域。” 

“他不断在挑战全新的研究方向，这种坚持自我创新的研究路径值得我们尊敬”，李颜教授表示：“科学研究无止境，而科研工作者需要追寻着自己的兴趣，不断挑战自我。”

文字编辑：任德善 张子建 孙莹

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